• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係有關於作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者之化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及其與其它醫藥上活性成分之組合物。
    公开号:TW201302728A
    申请号:TW101120663
    申请日:2012-06-08
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Fabio Rancati；Andrea Rizzi；Ian Linney；Wesley Blackaby；Chris Knight
    申请人:Chiesi Farma Spa；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑活性之化合物
    本發明係有關於作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者之通式(I)化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及其與其它醫藥上活性成分之組合物。
    肺部病症諸如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)常見使用支氣管擴張劑治療。眾所周知之一類支氣管擴張劑包含β2腎上腺素受體致效劑，諸如薩布摩(salbutamol)、芬特羅(fenoterol)、佛特羅(formoterol)及薩特羅(salmeterol)。此等化合物通常係藉吸入投藥。
    眾所周知之另一類支氣管擴張劑包含蕈毒鹼受體拮抗劑(抗膽鹼激性化合物)，諸如伊托品(ipratropium)及堤托品(tiotropium)。此等化合物典型地也係藉吸入投藥。
    β2致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑兩種吸入型配方乃氣喘及COPD治療上的有價值藥劑，兩類藥劑由於能夠鬆弛已縮窄的呼吸道因而提供症狀的緩解。觀察到兩類藥劑的支氣管擴張劑功率具有加成效果，促成使用兩類藥劑的組合進行研究。1975年顯示藉組合兩個成分諸如芬特羅與溴化伊托品於單一噴霧劑可達成有利效果。如此促成溴化伊托品組合下列藥劑之固定劑量組合物的發展，首先係組合芬特羅(備勞喘(Berodual)，1980年問市)，及然後組合薩布摩(康必凡(Combivent)，1994年問市)。
    更為晚近地，長效型蕈毒鹼拮抗劑及長效型β2致效劑二者的可利用性促成此二藥劑之組合物的發展。舉例言之，WO 00/69468揭示含有蕈毒鹼受體拮抗劑諸如溴化堤托品，及β2腎上腺素受體致效劑諸如反丁烯二酸佛特羅或薩特羅之藥物組成物；及WO 2005/115467揭示一種組合物包含β2致效劑及M3蕈毒鹼受體拮抗劑，此乃3(R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-四價氮二環[2.2.2]辛烷之鹽。
    發展固定劑量組合物之另一個方案係具有蕈毒鹼拮抗及β2致效兩種活性之分子的識別。實際上，高度期望有擁有β2腎上腺素受體致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑兩種活性的化合物，原因在於此種雙功能化合物將透過兩個獨立作用機轉提供支氣管擴張作用，而同時只有單一分子藥力學作用。
    此種化合物已經描述於若干專利申請案，諸如WO 2004/074246、WO 2004/074812、WO 2005/051946、WO 2006/023457、WO 2006/023460、WO 2010/123766及WO 2011/048409。
    現已發現若干特定酯或硫酯衍生物，除了具有β2腎上腺素受體致效劑及蕈毒鹼受體拮抗劑兩種活性外，又具有對M3蕈毒鹼受體升高的親和力及長效持續性支氣管擴張活性。
    本發明係有關於作為蕈毒鹼受體拮抗劑及β2腎上腺素受體致效劑二者之通式(I)化合物、其製備方法、包含該等化合物之組成物、其治療用途及其與其它醫藥上活性成分之組合物，該等其它醫藥上活性成分例如為目前用於呼吸病症之治療者，例如皮質類固醇、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、及黏液調節劑。
    更明確言之，本發明係有關於通式(I)化合物
    其中Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團
    Z為H或OH；Y為-(CH2)n-，其中n為1至12間之整數或為式Y1之二價基團
    其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基所組成之組群；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基、及雜伸芳基所組成之組群或為式B1之基團
    C為不存在或係選自於由-O-、-OCO-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、及-N(R4)-所組成之組群或為如下基團C1-C10中之一者
    其中R4為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、及(C3-C8)雜環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；D係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C2-C12)伸烯基、及(C2-C6)伸炔基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個(C1-C6)烷基取代；R為-H或(C1-C4)烷基；X為-O-或-S-；R1為H或係選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個(C1-C4)烷氧基取代；R2係為選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷氧基取代；R3為H或係選自於由-OH、羥基(C1-C6)烷基、-N(R5R6)及-N(R5)CO(R6)所組成之組群；R5及R6係獨立地為H或(C1-C6)烷基；及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
    表示法「(C1-C6)烷基」係指直鏈或分支鏈烷基，其中碳原子數為1至6。基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、戊基、己基等。
    以類似方式，表示法「(C1-Cx)伸烷基」係指二價基團，其中碳原子數為1至x，諸如亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸第三丁基、伸戊基、伸己基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、伸十一基、伸十二基等。
    表示法「羥基(C1-C6)烷基」係指經以羥基取代之-烷基-。
    表示法「(C2-C6)烯基」係指含一或多個雙鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數為2至6。該等基團之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
    以類似方式，表示法「(C2-Cx)伸烯基」係指二價基，其中碳原子數為2至x，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、伸癸烯基、伸十一碳烯基、伸十二碳烯基等。
    表示法「(C2-C6)炔基」係指含一或多個參鍵之直鏈或分支碳鏈，其中碳原子數為2至6。該等基團之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
    以類似方式，表示法「(C2-Cx)伸炔基」係指二價基團，其中碳原子數為2至x，諸如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等。
    表示法「(C1-C6)烷氧基」係指烷基-氧基(例如烷氧基)，該烷基係如上定義。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
    表示法「(C3-C8)環烷基」係指含3至8個碳原子之一-或二-環脂肪族烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚-2-基等。
    表示法「(C3-C8)雜環烷基」係指(C3-C8)環烷基其中至少一環碳原子係由一個雜原子或雜芳香基(例如N、NH、S或O)所置換。其實例包括啶基、吡咯啶基、哌啶基等。
    以類似方式，表示法「(C3-C8)伸環烷基」及「(C3-C8)雜伸環烷基」係指二價基團，諸如分別地伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、二環[2.2.1]伸庚-2-基及伸啶基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、吖二環[3.2.1]伸辛-3-基及四價氮二環[2.2.2]伸辛基。
    表示法「芳基」係指含5至20個較佳5至15個環原子，及其中至少一個環為芳香環之一環、二環或三環環系。
    表示法「雜芳基」係指含5至20個環原子，較佳5至15個環原子之一環、二環或三環環系，其中至少一個環為芳香環及其中至少一個碳環原子為雜原子或雜芳香基(例如N、NH、S或O)。
    適當芳基或雜芳基一環系之實例包括例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啶、呋喃基等。
    適當芳基或雜芳基二環系之實例包括萘、聯苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、二氫苯并二、二氫苯并二呯、苯并基團等。
    適當芳基或雜芳基三環系之實例包括芴基團以及前述雜芳基二環系之苯并縮合衍生物。
    以類似方式，表示法「伸芳基」及「雜伸芳基」係指二價基團諸如伸苯基及伸噻吩基。
    表示法「芳基(C1-C6)烷基」、「雜芳基(C1-C6)烷基」、及「(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基」係指分別地經以一或多個如前文定義之芳基、雜芳基或(C3-C8)環烷基取代之「(C1-C6)烷基」。
    「芳基(C1-C6)烷基」之實例包括苄基、三苯基甲基等。
    每當鹼性胺基存在於式(I)化合物中時可存在有生理上可接受之陰離子，選自於氯陰離子、溴陰離子、氟陰離子、碘陰離子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根、及對甲苯磺酸根。同理，於酸性基團諸如COOH基存在下，也可存在有相對應之生理上陽離子鹽，例如包括鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨鹽。
    顯然通式(I)化合物可含有非對稱中心。因此本發明也包括任何比例之光學立體異構物、非對映異構物及其混合物中之任一者。
    更特別，取決於先前報告對R1、R2及R3提供的定義，鍵聯至R1、R2及R3基之碳原子可表示對掌中心。
    於第一較佳具體例中，此種對掌中心之絕對組態為(R)。
    於另一個具體例中，該較佳組態為(S)。
    於較佳具體例中，本發明所述通式(I)化合物係呈非對映異構物之混合物存在。
    於另一具體例中，當於通式(I)化合物中，Z為-OH時，鍵聯至Q及Z之碳原子表示對掌中心，其中(R)為較佳組態。
    化合物之第一較佳組群為通式(I)化合物其中R1為H或係選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、及芳基(C1-C6)烷基所組成之組群；R2係為選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群；R3為H或係選自於由-OH、羥基(C1-C6)烷基、-N(R5R6)及-N(R5)CO(R6)所組成之組群；X為-O-或-S-；R為-H或(C1-C4)烷基；Y、Z及Q係如前文定義。
    於此類別內部又更佳者為通式(I)化合物其中R1為H或係選自於由環丁基、環戊基、苯基、苄基、環庚基、噻吩基、及環己基所組成之組群；R2係為選自於由苯基、噻吩基、環己基、三苯基甲基、氯苯基、甲氧基苯基、及氟苯基所組成之組群；R3為H或係選自於由-OH、-NH2、-CH2OH、-NHCOCH3所組成之組群；X為-O-；R為H或-CH3。
    通式(I)化合物之第二較佳組群為其中R1、R2、R3、X及R係如前文定義；Y為-(CH2)n-其中n為1至12間之整數或為式Y1之基團
    其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基所組成之組群；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基、及雜伸芳基所組成之組群或為式B1之基團
    C為不存在或係選自於由-O-、-OCO-、-C(O)O-、-S-、及-N(R4)-所組成之組群或為如下基團C1-C10中之一者
    其中R4為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、及(C3-C8)雜環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；D係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C2-C12)伸烯基、及(C2-C6)伸炔基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個(C1-C6)烷基取代；Z為-H或-OH；及Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團
    於此類別中之又更佳者為通式(I)化合物，其中Y為-(CH2)n，Z為OH，及Q為式Q1之基團
    依據通式(IA)
    甚至更佳者為通式(IA)化合物其中n為4、5、6、7或8。
    另一類較佳通式(I)化合物為其中Y為式Y1之二價基團
    其中A1為(C3-C8)伸環烷基，B及C為不存在，D為(C1-C12)伸烷基，Z為OH，及Q為式Q1之基團
    依據通式(IB)，其中(C3-C8)伸環烷基係以「cy」表示
    甚至又更佳者為通式(I)化合物其中Y為式Y1之二價基其中A1為哌啶、D為伸己基、Z為OH及Q為式Q1之基團
    另一個較佳類別係以通式(I)化合物表示，其中Y為-(CH2)n，Z為H，及Q為式Q3之基團
    依據通式(IC)
    甚至又更佳者為通式(IC)化合物其中n為8。
    須瞭解前文針對通式(I)化合物所述之全部較佳組群或具體例可彼此組合及也應用至已做必要修正之式(IA)、(IB)及(IC)化合物。
    本發明也提供式(I)化合物單獨或組合或混合一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物。
    本發明也提供式(I)化合物用於製備藥物之用途。
    於又一態樣中，本發明提供式(I)化合物用於任何支氣管阻塞或發炎疾病之預防及/或治療之用途，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
    於又一態樣中，本發明提供式(I)化合物用於支氣管阻塞疾病或發炎性疾病之預防及/或治療用藥物之製造之用途，該等疾病較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
    本發明又提供一種任何支氣管阻塞或發炎疾病之預防及/或治療之方法，較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，該方法包含對有需要之個體投予治療上有效量之通式(I)化合物。
    本發明也提供適合用於藉吸入投藥之醫藥組成物。
    吸入型製劑包括吸入型散劑、含推進劑之定量噴霧劑及不含推進劑之吸入型配方。
    本發明也係針對一種裝置，該裝置可以是包含式(I)化合物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧噴霧器。
    本發明也係針對一種套組，該套組包含式(I)化合物單獨或組合或混合一或多種醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之醫藥組成物，及一種裝置，該裝置可以是包含式(I)化合物之單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器及軟霧噴霧器。
    本發明也係關於一種通式(I)化合物之製備方法，該方法包含中間產物7
    與通式6化合物反應
    其中R1、R2及R3具有前文報告之定義。
    本發明也係針對一種通式(I)化合物之製備方法，包含使用通式8化合物烷化式7化合物
    其中LG為適合與胺反應之離去基。
    依據特定具體例，本發明提供如下報告之化合物：
    本發明化合物可使用下列已知之通用方法及程序或藉使用技藝界已知之方便易得方法而從方便易得之起始物料製備。雖然此處可顯示或描述本發明之特定具體例，但熟諳技藝人士將瞭解本發明之全部具體例或態樣可使用此處所述方法或經由使用其它已知方法、試劑及起始物料製備。也須瞭解當給定典型或較佳方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另行陳述否則也可使用其它方法條件。
    雖然取決於所使用之特定反應物或溶劑，最適當反應條件可改變，但此等條件方便由熟諳技藝人士藉例行性最佳化程序決定。
    通式(I)化合物可依據下列反應式製備，其中Bn表示苄基。

    式(I)化合物製備之通用程序
    通式(I)化合物可使用數種不同方法製備，其中部分方法係報告於反應式，且應用於通式(I)化合物製備之實例，其中Y為式Y1基團及其中A1為(C1-C6)伸烷基，A2、B及C為不存在及D為(C1-C6)伸烷基。本化合物只是個非限制性實例。類似辦法可用於通式(I)化合物之製備，其中A1、A2、B、C及D具有前文報告之定義，施加參考文獻描述之用於有機化合物內導入特定部分之眾所周知的方法。
    通式VII化合物指示一種化合物其中A1為經以側氧基取代之(C1-C6)伸烷基、伸環烷基或雜伸環烷基，結果導致醛或酮被保護成環狀縮醛。此種環狀縮醛保護基可經移除獲得通式VIII化合物。於A1不存在及B為伸環烷基、雜伸環烷基或式B1基團之情況下，甲醯基部分就此或經保護須視為於基團B上。
    除了前文已經描述之該等方法(I)，通式(I)化合物之合成可能要求保護潛在具反應性之官能基。此種情況下，可相容性保護基及其特定保護及脫保護方法之實例係說明於T.W.Green及P.Wutz之「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley-Interscience publication,1999)。
    通式(I)化合物其中Y為-(CH2)9-可經由於還原胺化條件下令式IX中間產物與式VIII醛反應而製備(其中R、R1、R2、R3、A1、A2、B、C、D、Z及Q具有前文報告之定義)。反應可於溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中進行。反應方案係取決於所使用之還原劑。例如NaBH4要求初步形成亞胺；而NaBCNH3於pH5或NaAc3BH可用於一步驟式反應。各種情況下反應係於室溫(RT)於1至12小時之時間範圍完成。
    式VIII中間產物容易經由使用適當經保護之醛烷化式VI中間產物接著脫保護而容易地製備。烷化反應係發生於極性質子惰性溶劑諸如乙腈或二甲基甲醯胺(DMF)，於室溫至100℃之範圍及於1至24小時完成。傳統加熱或微波加熱可用來活化反應。
    另外，透過使用式XI化合物烷化式IX中間產物可獲得通式(I)化合物，其中離去基(LG)可為氯、溴、甲烷磺醯基、甲苯磺醯基或適合與胺反應之另一種已知離去基。反應係發生於溶劑諸如DCM、THF、乙腈或DMF於室溫或更高溫及於有機鹼或無機鹼存在下歷經0.5至12小時時間週期完成。
    式XI中間產物可從式VIII化合物獲得，該方法係透過醛之還原，接著使用甲苯磺醯氯、甲烷磺醯氯、CBr4及PPh3或SOCl2將所得醇轉換成式XI化合物。全部反應須於質子惰性溶劑諸如DCM或THF中進行。式XI中間產物之獲得方式係經由於前文對使用VII烷化式VI化合物所述之相同反應條件下，使用式X雙官能反應劑諸如1,9-二溴壬烷烷化式VI化合物獲得。
    式VI酯中間產物容易藉習知酯合成反應製備，始於酸IV及醇II接著將所得式V化合物脫去保護(例如參考Green之Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience Publication)。酯形成反應可於數種不同條件下於酸活化劑諸如二環己基甲二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲鎓(HBTU)存在下進行；或首先將該酸使用SOCl2或草醯氯轉成相對應之醯基氯。另外，如前文對從VIII製備中間產物XI所述，醇II之羥基可轉成離去基LG，及然後與酸VI於極性質子惰性溶劑(例如乙腈或DMF)於鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下反應。
    通式(I)化合物之另一種製備途徑包含使用XIV烷化胺基中間產物VI，接著去除先前導入之保護基。此種烷化反應可於前文對於從VI製備中間產物VIII已經描述之典型反應條件下完成。
    式XIV化合物之製備可經由中間產物XIII與雙官能反應劑諸如用於本實例1,9-二溴壬烷完成(如前文對於從VI製備中間產物VIII所述)，且容易延伸至其它類似物之製備。
    式XIII中間產物可經由使用苄基胺處理通式XII之環氧化物製備。該反應可淨進行或於高沸點溶劑諸如甲苯、二或丁醇內進行。反應係藉加熱或微波加熱順利進行且於80℃至120℃於1至24小時之時間週期完成。另外，本中間產物可經由於針對使用烷基溴烷化胺已述之條件下經由烷化中間產物XVI而製備。通式XI及XVI之中間產物的合成，其中Q為式Q1基團及PG1為苄基保護酚系羥基部分，係敘述於US 2004224982。
    通式XII中間產物，其中Q為式Q1基團及PG1為苄基保護酚系羥基部分，容易從中間產物XI製備，如描述於WO 2008/104781。
    中間產物IX之製備，其中Q為式Q1基團及Z為OH，可從中間產物XVI藉下述方式達成，於80℃或更高溫度於極性溶劑諸如DMF或DMSO與鹼性疊氮化物鹽反應，接著於催化氫化條件下進行眾所周知的疊氮化物還原；或藉使用其它還原劑諸如PPh3及去除所導入的保護基。
    通式IV化合物為市面上可得，或於R1及R2具有前述定義及R3為羥基之情況下，可經由適當式XX α-酮基酯與適當式XXI格利亞(Grignard)試劑反應而製備。該反應係於質子惰性溶劑諸如THF於-20℃或更低溫度進行，結果導致獲得通式IV之酸，其中R1及R2具有前述定義及R3為羥基。
    通式XI及XVI中間產物之合成，其中Q為式Q1基團及PG1為苄基保護酚系羥基部分，係敘述於US2004224982。
    通式XII中間產物，其中Q為式Q1基團及PG1為苄基保護酚系羥基部分，容易從中間產物XI製備，如描述於WO 2008/104781。
    中間產物IX之製備，其中Q為式Q1基團及Z為OH，可從中間產物XVI藉下述方式達成，於80℃或更高溫度於極性溶劑諸如DMF或DMSO與鹼性疊氮化物鹽反應，接著於催化氫化條件下進行眾所周知的疊氮化物還原；或藉使用其它還原劑諸如PPh3及去除所導入的保護基。
    通式IV化合物為市面上可得，或於R1及R2具有前述定義及R3為羥基之情況下，可經由適當式XX α-酮基酯與適當式XXI格利亞(Grignard)試劑反應而製備。該反應係於質子惰性溶劑諸如THF於-20℃或更低溫度進行，結果導致獲得通式IV之酸，其中R1及R2具有前述定義及R3為羥基。
    用於本發明化合物特徵化之LCMS方法A及B係說明如下：方法A(IS 10cm_ESCI_Formic_MeCN)
    HPLC設施
    溶劑：乙腈(遠紫外線級)含0.1%(V/V)甲酸
    水(透過PureLab Option)設備之高純度水)含0.1%甲酸
    管柱：Phenomenex Luna 5微米C18(2)，100×4.6毫米(Plus防衛卡匣)
    流速：2毫升/分鐘
    梯度：A：水/甲酸 B：乙腈/甲酸

    離子化為電噴灑(ESI)或大氣壓化學離子化(APCI)。
    UV檢測係透過HP或Waters DAD
    起始範圍(奈米)210 結束範圍(奈米)400範圍區間(奈米)4.0
    MS檢測
    Micromass ZQ，單一四極儀器
    MS資料之掃描範圍(m/z)
    起始(m/z) 100
    結束(m/z) 當需要時650或1000
    使用+ve/-ve切換
    方法B(IS 15 cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_CH3CN)
    HPLC設施
    溶劑：乙腈(遠紫外線級)含0.1%(V/V)甲酸
    水(透過PureLab Ultra設備之高純度水)含0.1%甲酸
    管柱：Supelco，Ascentis ® Express C18或Hichrom Halo C18，2.7微米 C18，150×4.6毫米。
    流速：1毫升/分鐘
    梯度：A：水/甲酸 B：乙腈/甲酸
    儀器：Agilent 1100，二元泵浦，Agilent取樣器及Agilent DAD檢測器
    二極體陣列檢測：(300奈米，帶寬200奈米；參考450奈米，帶寬100奈米)。
    本發明也提供式(I)化合物之醫藥組成物混合一或多種醫藥上可接受之載劑，例如說明於Remington之Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.。
    本發明化合物之投予可依據病人需求達成，諸如經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及藉輸注)、藉吸入、經直腸、經陰道、經表面、經局部、經皮、及經眼部投藥。
    多種固體口服劑型可用於投予本發明化合物，包括下列固體劑型，諸如錠劑、凝膠膠囊劑、膠囊劑、小丸劑、粒劑、喉片及散劑。本發明化合物可單獨投予或組合多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及已知賦形劑投予，該等賦形劑包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、連結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑及凝膠劑也可優異地用於投予本發明化合物。
    多種液體口服劑型也可用於投予本發明化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。此等劑型也可含有適當已知之惰性稀釋劑諸如水及適當已知之賦形劑諸如保藏劑、濕潤劑、甘味劑、矯味劑，及本發明化合物之乳化劑或懸浮劑。本發明化合物可以等張無菌溶液形式注射例如靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
    本發明化合物之直腸投藥用之栓劑可藉混合化合物與適當賦形劑諸如可可脂、水楊酸酯類及聚乙二醇類製備。
    也已知陰道投藥用配方可呈乳膏劑、膠漿劑、糊劑、發泡劑或噴霧配方劑型，除了活性成分外含有諸如適當載劑。
    用於局部投藥，醫藥組成物可呈適合投予皮膚、眼腈、耳朵或鼻之乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑及滴劑等劑型。局部投藥也涉及透過諸如經皮貼片之裝置經皮投藥。
    為了治療呼吸道疾病，依據本發明之化合物較佳係藉吸入投予。
    吸入型製劑包括吸入型粉末、含推進劑之定量噴霧劑或不含推進劑之吸入型配方。
    為了呈乾粉投藥，可利用先前技術已知之單劑或多劑吸入器。該種情況下，粉末可填充於明膠膠囊、塑膠膠囊或其它膠囊、卡匣或罩板泡胞包裝內或填充於貯器內。
    通常為無毒且對本發明化合物為化學惰性之稀釋劑或載劑例如乳糖或適合改良可呼吸分量之任何其它添加劑也可添加至本發明之粉狀化合物。
    含推進劑氣體諸如氫氟烷類之吸入型噴霧劑可含有呈溶液形式或分散形式之本發明化合物。藉推進劑推進的配方也可含有其它成分諸如助溶劑、安定劑及選擇性地其它賦形劑。
    包含本發明化合物之不含推進劑之吸入型配方可呈於水性、醇性或水醇性介質之溶液劑或懸浮液劑劑型，可藉先前技術已知之噴射噴霧器或超音波噴霧器或藉軟霧噴霧器諸如瑞斯皮麥(Respimat)遞送。
    本發明化合物可作為唯一活性成分或組合其它醫藥上活性成分投予，包括目前用於治療呼吸病症之活性成分諸如皮質類固醇類、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、NSAID及黏液調節劑。
    本發明化合物之劑量係取決於多項因素，包括欲治療之特定疾病、症狀嚴重度、投藥途徑、給藥區間頻率、所利用的特定化合物、化合物之功效、毒理學資料、及藥力學資料。
    優異地，式(I)化合物例如可以0.001至1000毫克/日，較佳0.1至500毫克/日之劑量投予。
    當式(I)化合物係藉吸入途徑投予時，較佳係以0.001至500毫克/日，較佳0.1至200毫克/日之劑量投予。
    式(I)化合物可投予用於支氣管阻塞或發炎疾病之預防及/或治療，諸如氣喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管過敏、咳嗽、肺氣腫或鼻炎；泌尿病症諸如尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎及膀胱過動症(OAB)；胃腸病症諸如大腸症候群、痙攣性結腸炎、憩室炎、胃潰瘍、胃腸蠕動或胃酸分泌；口乾；瞳孔散大、心搏過速；心血管病症之眼科介入諸如迷走神經誘導竇性徐脈。
    現在將藉下列實施例進一步描述本發明。
    用於合成最終通式(I)化合物之中間化合物係經由後述之製備方法獲得。 [製備中間產物1]
    9-溴壬醛
    氯鉻酸吡啶鎓(38.7克，180毫莫耳)及二氧化矽60A(39克，粒徑35-70微米)懸浮於二氯甲烷(250毫升)於室溫攪拌45分鐘。一次添加9-溴壬醇(26.7克，120毫莫耳)，及懸浮液於室溫攪拌18小時。反應混合物通過希萊特(celite)管柱過濾，及所得濾液於真空濃縮獲得標題化合物(28.0克，>100%)。
    該材料未經進一步純化即用於次一步驟。
    1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)：δ 9.77(s,1 H),3.41(t,2 H),2.43(t,2 H),1.90-1.80(m,2 H),1.63(s,2 H),1.43(s,2 H),1.32(s,6 H). [製備中間產物2]
    2-(8-溴辛基)-1,3-二
    9-溴壬醛(28.0克，推定120毫莫耳)，乙二醇(33.6毫升，600毫莫耳)及對甲苯磺酸(2.7克，13毫莫耳)於甲苯(210毫升)回流加熱20小時。反應冷卻至室溫及以飽和水性碳酸氫鈉溶液(300毫升)淬熄。所得混合物以乙醚萃取(兩次)。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水(100毫升)洗滌。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下蒸發獲得標題化合物(25.2克，79%)。
    1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)：δ 4.84(t,1 H),3.95-3.78(m,4 H),3.43-3.37(m,2 H),1.90-1.79(m,2 H),1.69-1.54(m,2 H),1.42(s,3 H),1.32(s,7 H).
    所有其它1,3-二類(亦即2-(7-溴庚基)-1,3-二；2-(6-溴己基)-1,3-二；2-(5-溴戊基)-1,3-二及2-(4-溴丁基)-1,3-二)係藉相同方法製備。 [製備中間產物3]
    8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮
    於5-乙醯基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4克，66.4毫莫耳)於無水THF(240毫升)及無水甲醇(165毫升)之懸浮液內以1.5小時時間逐滴添加三溴化四正丁基銨(54.5克，113.0毫莫耳)於無水THF(130毫升)之溶液。所得溶液於室溫攪拌隔夜隨後未經加熱於減壓下濃縮。殘餘物再度溶解於甲醇(200毫升)。以冰冷卻添加飽和水性氯化銨溶液(390毫升)。所得懸浮液經過濾，及固體以水洗滌及於減壓下乾燥。固體懸浮於二氯甲烷及甲醇(1：1 v/v，100毫升)歷時90分鐘。固體藉過濾收集，以二氯甲烷洗滌及風乾獲得標題化合物(18.0克，73%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 9.23(br s,1 H),8.78(d,1 H),7.67(d,1 H),7.40(s,5 H),7.03(d,1 H),6.75(d,1 H),5.25(s,2 H),4.42(s,2 H). [製備例中間產物4]
    (R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮
    8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮(26.0克，69.9毫莫耳)及(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]4吖硼呃(21.3克，76.8毫莫耳)與甲苯共沸蒸餾(3次)，然後於氮氣環境下懸浮於無水THF(400毫升)。懸浮液冷卻至-20℃(外部溫度)及硼烷二甲基硫化物錯合物溶液(45.4毫升，90.8毫莫耳，2.0 M於THF之溶液)以3小時時間藉注射幫浦添加。添加完成後，反應混合物攪拌1小時，隨後以甲醇(25毫升)淬熄。反應溫熱至室溫歷經20分鐘時間。混合物於減壓下濃縮及殘餘物懸浮於水性鹽酸(500毫升，1M溶液)及於室溫攪拌18小時。此段時間後，藉過濾收集固體及以水洗滌(3次)。固體部分溶解於乙酸乙酯及回流加熱2小時。其餘固體藉熱過濾分離，及濾液經蒸發獲得標題化合物。收集自熱乙酸乙酯之固體再度部分溶解於乙酸乙酯及回流加熱2小時，然後過濾獲得含純質產物之濾液。此種處理程序再重複四次。組合固體由乙酸乙酯及石油醚再結晶獲得標題化合物(20.0克，76%)。
    1H NMR(400 MHz,DMSO)：δ 10.68(s,1 H),8.19(d,J=9.9 Hz,1 H),7.58(d,J=7.5 Hz,2 H),7.41-7.36(m,2 H),7.34-7.29(m,1 H),7.23-7.19(m,2 H),6.57(d,J=9.8 Hz,1 H),5.94(d,J=4.7 Hz,1 H),5.31(s,2 H),5.25-5.19(m,1 H),3.71-3.58(m,2 H). [製備中間產物5]
    (R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
    2,6-二甲基苯胺(6.9毫升，59.5毫莫耳)於0℃添加至(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1克，27.0毫莫耳)於二氯甲烷(100毫升)之溶液。反應混合物攪拌5分鐘，然後以15分鐘時間逐滴添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(13.0毫升，56.8毫莫耳)歷時15分鐘。混合物於0℃攪拌30分鐘接著於室溫攪拌隔夜。此時間後反應以飽和水性碳酸氫鈉溶液淬熄及以二氯甲烷萃取(三次)。組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。異己烷(500毫升)添加至粗產物及所得固體藉過濾收集。固體從乙酸乙酯及石油醚(40：60)再結晶獲得標題化合物(11.3克，85%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 9.19(s,1 H),8.23(dd,J=9.9,4.4 Hz,1 H),7.43(d,J=4.6 Hz,5 H),7.17(dd,J=8.3,4.5 Hz,1 H),7.03(dd,J=8.2,4.4 Hz,1 H),6.71(dd,J=9.9,3.7 Hz,1 H),5.18(d,J=4.5 Hz,3 H),3.63-3.56(m,1 H),3.49(dd,J=10.4,4.8 Hz,1 H),0.88(t,J=4.4 Hz,9 H),0.14(d,J=4.4 Hz,3 H),-0.11(d,J=4.4 Hz,3 H). [製備中間產物6]
    (R)-5-(2-疊氮-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮
    (R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(5.0克，10.2毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(90毫升)及水(10毫升)。依序添加碘化鈉(1.7克，11.3毫莫耳)及疊氮化鈉(0.7克，11.3毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌至全部固體皆於溶液為止。溶液於80℃加熱40小時然後冷卻至室溫及以水(300毫升)稀釋。水層以二氯甲烷萃取及組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。殘餘粗產物從乙酸乙酯及異己烷再結晶獲得期望化合物(3.6克，78%)，未經進一步純化即用於次一步驟。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 9.19(s,1 H),8.18(d,J=9.9 Hz,1 H),7.45-7.36(m,4 H),7.20(d,J=8.3 Hz,1 H),7.04(d,J=8.3 Hz,1 H),6.70(dd,J=9.9,2.2 Hz,1 H),5.19-5.13(m,3 H),3.48(dd,J=12.7,8.1 Hz,1 H),3.26(dd,J=12.7,3.8 Hz,1 H),0.89(s,9 H),0.14(s,3 H),-0.11(s,3 H). [製備中間產物7]
    (R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽
    鈀/活性碳(0.4克，10% w/w)添加至(R)-5-(2-疊氮-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮(2.05克，4.60毫莫耳)及甲酸銨(2.87克，63毫莫耳)於甲醇(50毫升)之懸浮液。反應混合物於80℃攪拌1小時及然後通過希萊特過濾，以水洗滌。反應混合物於減壓下濃縮。所得固體以水洗滌，使用乙酸乙酯濕磨及藉過濾收集獲得標題化合物(1.32克，86%)。
    1H NMR(400 MHz,DMSO)：δ 8.34(s,1 H),8.31-8.22(m,1 H),7.03(d,J=8.1 Hz,1 H),6.98-6.90(m,1 H),6.53(d,J=9.9 Hz,1 H),5.13(t,J=6.0 Hz,1 H),3.18(s,1 H),2.84-2.73(m,2 H),0.83(s,9 H),0.06(s,3 H),-0.17(s,3 H).
    (R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮
    於鈀/活性碳(4.50克，10%w/w)及(R)-5-(2-疊氮-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)-喹啉-2(1H)-酮(4.50克，10.0毫莫耳)於乙醇(50毫升)之以冰冷卻之懸浮液內逐滴添加1-甲基-1,4-環己二烯(11.0毫升，97.9毫莫耳)。去除冷卻劑及懸浮液於周圍溫度攪拌10分鐘及然後加熱至50℃歷時1小時。讓反應混合物冷卻及懸浮液通過希萊特過濾。濾餅又以乙醇洗滌及組合濾液於減壓下濃縮。殘餘物以乙腈濕磨獲得標題化合物(3.03克，90%)。 [製備中間產物8]
    (R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
    (R)-5-(2-胺基-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲酸鹽(0.23克，0.61毫莫耳)溶解於鹽酸(5毫升，4M於二溶液)及甲醇(5毫升)。反應混合物於室溫攪拌16小時隨後減壓濃縮。所得殘餘物以乙酸乙酯洗滌及於真空烤爐內乾燥18小時獲得標題化合物(0.15克，99%)。
    1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.71(d,J=9.8 Hz,1 H),6.57(d,J=8.2 Hz,1 H),6.31(d,J=8.2 Hz,1 H),6.02(dd,J=9.8,6.5 Hz,1 H),4.58(dd,J=9.6,3.5 Hz,1 H),2.47-2.31(m,2 H). [製備中間產物9]
    2-羥基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯
    於苯甲醯基甲酸乙酯(1.30克，7.30毫莫耳)於THF(5毫升)之經攪拌之溶液內於-78℃於氮氣環境下以10分鐘時間添加3-噻吩基碘化鎂(29.2毫升，8.76毫莫耳)。於-78℃攪拌1小時後，讓反應混合物溫熱至室溫及攪拌隔夜。反應混合物以飽和氯化銨溶液淬熄及以乙酸乙酯萃取(三次)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，使用0-10%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.06克，55%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.45-7.39(m,2 H),7.37-7.28(m,5 H),7.12-7.09(m,1 H),4.38-4.28(m,2 H),4.30-4.25(m,1 H),1.32-1.24(m,3 H). [製備中間產物10]
    2-羥基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸
    於2-羥基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯(1.06克，4.02毫莫耳)於THF(10毫升)之經攪拌之溶液內添加氫氧化鈉(10毫升，2.0 M水溶液)。反應於60℃加熱24小時。讓反應冷卻至室溫及於減壓下去除THF。所得殘餘物以乙醚洗滌(三次)。水層以2.0 M水性鹽酸酸化至pH 1及以乙酸乙酯萃取(三次)。組合乙酸乙酯層以飽和氯化鈉溶液洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及減壓濃縮獲得標題化合物(0.75克，79%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 13.20(br s,1H),7.52(d,J=2 Hz,1 H),7.49-7.28(m,6 H),7.05(d,J=2 Hz,1 H),6.56(br s,1 H)
    終化合物係如後文描述使用適當酸(1)及適當溴-1,3-二製備。 [製備中間產物11]
    4-(甲苯磺醯基氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
    於4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0克，23.2毫莫耳)於無水吡啶(18.5毫升)之經攪拌之溶液內於0℃於氮氣環境下一次添加對甲苯磺醯氯(4.87克，25.55毫莫耳)。反應於0℃攪拌100分鐘然後溫熱至室溫。18小時後，反應混合物倒入水(100毫升)中及以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。組合有機萃取物以水性鹽酸(2×100毫升，1.0 M溶液)、飽和氯化鈉溶液洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物(7.87克，91%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.77-7.70(m,2 H),7.31(d,J=8.0 Hz,2 H),3.80(d,J=6.5 Hz,2 H),2.61(d,J=13.1 Hz,2 H),2.41(s,3 H),1.84-1.72(m,1 H),1.60(d,J=13.1 Hz,2 H),1.46-1.36(m,9 H),1.05(ddd,J=24.9,12.5,4.4 Hz,2 H),-0.05(t,J=3.3 Hz,2 H). [製備中間產物12]
    4-((環己基-2-羥基-2-苯基乙醯基氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
    環己基扁桃酸(885毫克，3.78毫莫耳)於室溫以攪拌添加至4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(957毫克，3.44毫莫耳)及碳酸鉀(713毫克)於二甲基甲醯胺(10毫升)。72小時後反應以乙酸乙酯及水稀釋。有機萃取物以飽和氯化鈉溶液洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。反應混合物粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，使用0-30%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.10克，75%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.64-7.59(m,2 H),7.37-7.30(m,2 H),7.31-7.25(m,1 H),4.15-4.04(m,2 H),4.05-3.97(m,2 H),3.68(s,1 H),2.73-2.60(m,2 H),2.28-2.17(m,1 H),1.83-1.76(m,2 H),1.70-1.53(m,4 H),1.46(s,9 H),1.42(dd,J=8.3,3.4 Hz,2 H),1.32-1.03(m,7 H). [製備中間產物13]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯鹽酸鹽
    4-((2-環己基-2-羥基-2-苯基乙醯基氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.10克，2.55毫莫耳)溶解於鹽酸(5毫升，4 M於二之溶液)及二氯甲烷(5毫升)。反應混合物於室溫攪拌3小時及於減壓下濃縮獲得標題化合物(970毫克，>100%)，該化合物未經進一步純化即用於次一步驟。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 9.79-9.64(bs,1 H),9.58-9.40(bs,1 H),7.63-7.59(m,2 H),7.37-7.30(m,2 H),7.29-7.25(m,1 H),4.10(dd,J=11.0,6.3 Hz,1 H),4.03-3.97(m,1 H),3.65(s,1 H),3.47(d,J=13.0 Hz,2 H),2.79(s,2 H),2.29-2.22(m,1 H),1.92-1.61(m,8 H),1.51-1.23(m,4 H),1.21-1.05(m,3 H). [製備中間產物14]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(9-(1,3-二-2-基)壬基)哌啶-4-基)甲基酯
    2-(8-溴辛基)-1,3-二(218毫克，0.82毫莫耳)接著二異丙基乙基胺(361微升，2.07毫莫耳)添加至2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯鹽酸鹽(252毫克，0.69毫莫耳)於乙腈(4毫升)之溶液。反應混合物於60℃加熱17小時。此時間後反應冷卻至室溫及以二氯甲烷稀釋。有機萃取物以水洗滌，通過斥水性砂礫過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以100%二氯甲烷至40：1二氯甲烷：甲醇洗提獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於次一步驟。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.63(d,J=7.8 Hz,2 H),7.33(t,J=7.7 Hz,2 H),4.84(t,J=4.8 Hz,1 H),4.03-3.93(m,3 H),3.87-3.82(m,2 H),3.69(s,1 H),2.94(s,2 H),2.37-2.20(m,3 H),1.96-1.72(m,3 H),1.70-1.06(m,32 H). [製備中間產物15]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(10-側氧基癸基)哌啶-4-基)甲基酯
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(9-(1,3-二-2-基)壬基)哌啶-4-基)甲基酯(200毫克，0.39毫莫耳)於室溫攪拌溶解於THF(2毫升)及鹽酸(4毫升，2M水溶液)。3小時後反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以10%水性碳酸鉀溶液洗滌。分離各層，有機萃取物通過斥水性砂礫過濾。於減壓下去除溶劑。標題化合物經分離(190毫克，>100%)及未經進一步純化即用於次一步驟。 [製備中間產物16]
    4-((2-羥基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙醯基氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
    於2-羥基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙酸(0.75克，3.197毫莫耳)於甲苯(4毫升)及二甲基甲醯胺(0.4毫升)之經攪拌之溶液內，添加1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯(735微升，4.919毫莫耳)接著添加4-(甲苯磺醯基氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.909克，2.459毫莫耳)於甲苯(3.5毫升)及二甲基甲醯胺(0.35毫升)。反應混合物於100℃加熱隔夜。此時間後反應混合物冷卻至室溫及於減壓下濃縮。粗產物混合物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以異己烷：乙酸乙酯梯度(1：0至3：1)洗提獲得標題化合物(0.84克，79%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.44-7.38(m,2 H),7.37-7.28(m,5 H),7.08(dd,J=5.0,1.4 Hz,1 H),4.24(s,1 H),4.13-4.05(m,2 H),2.76-2.44(m,3 H),1.82-1.69(m,1 H),1.64-1.26(m,12 H)；1.11-0.98(m,2 H). [製備中間產物17]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯甲苯磺酸鹽
    於4-((2-羥基-2-苯基-2-(噻吩-3-基)乙醯基氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.84克，1.94毫莫耳)於乙腈(10毫升)之經攪拌溶液內添加對甲苯磺酸一水合物(0.55克，2.91毫莫耳)。反應於30℃攪拌隔夜及然後於減壓下濃縮獲得標題化合物(1.17克，>100%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。 [製備中間產物18]
    4-((3-羥基-2,2-二苯基丙醯基氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯用於實施例20之製備
    4-((2,2-二苯基乙醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(如製備中間產物12使用2,2-二苯基乙酸置換環己基扁桃酸製備)(0.40克，0.98毫莫耳)於THF(5毫升)使用六甲基二矽胺烷化鋰(1.17毫升，1.17毫莫耳，1.0 M於THF之溶液)處理接著使用甲醛(0.20克，50%w/w)處理。反應混合物於室溫攪拌16小時然後以飽和水性氯化銨溶液淬熄。水溶液以二氯甲烷萃取。組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以30-60%乙酸乙酯於石油醚(40：60)洗提獲得標題化合物(0.10克，23%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)：δ 7.35-7.24(m,10 H),4.34(d,J=7.2 Hz,2 H),4.12-3.96(m,3 H),2.75-2.66(m,1 H),2.59(s,2 H),1.78-1.65(m,1 H),1.50-1.41(m,11 H),1.03(ddd,J=24.9,12.4,4.4 Hz,2 H). [製備中間產物19]
    4-((2-乙醯胺基-2,2-二苯基乙醯基氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯用於實施例23之合成
    於4-((2-胺基-2,2-二苯基乙醯基氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(如製備中間產物12使用二苯基甘胺酸置換環己基扁桃酸製備)(0.50克，1.18毫莫耳)於DCM(1.5毫升)之溶液內添加乙酐(0.122毫升，1.30毫莫耳)於DCM(0.5毫升)之溶液。反應混合物於40℃加熱18小時。讓反應混合物冷卻至室溫及又添加乙酐(0.06毫升，0.65毫莫耳)。反應混合物又於40℃加熱18小時。讓反應混合物冷卻至室溫，以水淬熄及混合物於室溫攪拌1小時。然後反應混合物分溶於飽和水性碳酸氫鈉及DCM。有機相經去除及水相又以SCM萃取。組合DCM萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。產物經分離(0.541克，>100%)。粗產物未經進一步純化即用於次一步驟。 [製備中間產物20]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(6-(4-側氧基哌啶-1-基)己基)哌啶-4-基)甲基酯用於實施例28之合成
    於2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(6-側氧基己基)哌啶-4-基)甲基酯(如製備中間產物15製備，但使用2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(5-(1,3-二-2-基)戊基)哌啶-4-基)甲基酯(0.20克，0.47毫莫耳)及1,4-二-8-吖螺[4.5]癸烷(0.133克，0.93毫莫耳)於THF(5毫升)之經攪拌之溶液內添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.294克，1.39毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物分溶於DCM及飽和水性碳酸氫鈉。有機相經去除及水相又以DCM萃取。組合有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物溶解於THF(2毫升)及2 M水性鹽酸及於60℃加熱18小時。讓反應混合物冷卻至室溫及然後以飽和水性碳酸氫鈉淬熄。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機相經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。產物經分離(0.193克，80%)。 [實施例1]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(9-((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基胺基)壬基)哌啶-4-基)甲基酯(化合物1)
    三甲基胺(90微升，0.65毫莫耳)添加至2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(10-側氧基癸基)哌啶-4-基)甲基酯(182毫克，0.39毫莫耳)及(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(100毫克，0.39毫莫耳)於甲醇(4毫升)。反應混合物於室溫攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154毫克，0.73毫莫耳)接著添加乙酸(74微升，1.29毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌72小時。反應以加水(500毫升)淬熄及於減壓下蒸發。殘餘物溶解於二甲亞碸，及接受反相製備性HPLC用於最終純化。分離標題化合物(42.3毫克，16%)。
    1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.58(s,2 H),8.40(d,J=9.8 Hz,1 H),7.66-7.61(m,2 H),7.37-7.22(m,4 H),7.03(d,J=8.1 Hz,1 H),6.69(d,J=9.8 Hz,1 H),5.43-5.35(m,1 H),4.02(d,J=6.2 Hz,2 H),3.28-3.13(m,4 H),3.06-2.97(m,2 H),2.73-2.65(m,2 H),2.49-2.36(m,2 H),2.38-2.28(m,1 H),1.87-1.59(m,10 H),1.54-1.03(m,20 H).
    下列通式(IA)化合物 及化合物28至31係使用如對化合物1之製備所述程序製備(如下報告之R1定義中，「c」表示環狀)： [實施例28]
    實施例28係使用對化合物1之製備所述程序製備，以2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(6-(4-側氧基哌啶-1-基)己基)哌啶-4-基)甲基酯其合成係說明於製備例20置換2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-(10-側氧基癸基)哌啶-4-基)甲基酯。 [實施例29]
    實施例29係使用對化合物1之製備所述方法製備，以7-(2-胺基乙基)-4-羥基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮氫溴酸鹽(如Organic Process Research & Development 2004,8,628-642所述程序製備)置換實施例1中之(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽。
    [實施例30]
    2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸(1-((E)-5-(3-(((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)丙氧基)-4-甲基戊-3-烯-1-基)哌啶-4-基)甲基酯
    實施例30之製備要求合成(E)-5-溴-1-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基戊-2-烯來置換實施例1步驟4之2-(8-溴辛基)-1,3-二。
    步驟1；3-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基丙-1-烯
    於3,3-二乙氧基-1-丙醇(3.0克，22.2毫莫耳)於無水THF(50毫升)之經攪拌溶液內添加氫化鈉(60%於礦油分散液，1.07克，26.6毫莫耳)。反應混合物攪拌30分鐘及然後添加3-溴-2-甲基-1-丙烯(3.63克，24.5毫莫耳)。然後反應混合物又攪拌18小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉淬熄及以乙酸乙酯萃取(三次)。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得油(22.5克，50%)。該材料未經進一步純化即用於次一步驟。
    步驟2；(E)-5-溴-1-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基戊-2-烯
    於預先經過氮除氣的DCM(18毫升)內添加第二代葛拉伯斯(Grubbs)催化劑(0.225克，0.30毫莫耳)接著添加3-溴丁烯(2.03克，15.0毫莫耳)及3-(3,3-二乙氧基丙氧基)-2-甲基丙-1-烯(1.52克，7.52毫莫耳)。反應混合物又經除氣5分鐘及然後回流加熱2小時。於減壓下濃縮溶劑及殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(0.208克，9%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 5.47-5.32(m,1 H)；4.69-4.62(m,1 H)；3.85(s,2 H)；3.72-3.61(m,2 H)；3.58-3.32(m,6 H)；2.63(dd,J=14.3,7.2 Hz,2 H)；1.94-1.85(m,2 H)；1.66(s,3 H)；1.28-1.15(m,6 H). [實施例31]
    2-羥基-2,2-二苯基乙酸(R)-(1-(4-((6-((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)己基)氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基酯(化合物31)
    化合物31之製備要求合成2-羥基-2,2-二苯基乙酸(1-(4-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基酯。
    步驟1；4-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苄醛
    於2-(5-溴戊基)-1,3-二(4.38克，19.6毫莫耳)於二甲基甲醯胺(30毫升)之經攪拌之溶液內添加4-羥基苄醛(3.00克，24.4毫莫耳)及碳酸鉀(4.52克，32.8毫莫耳)。反應混合物於50℃攪拌16小時。反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取(三次)。組合有機萃取物以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得油。粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-100%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(1.92克，36%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.92-9.86(m,1 H)；7.85-7.80(m,2 H)；7.03-6.95(m,2 H)；4.87(t,J=4.7 Hz,1 H)；4.07-3.80(m,6 H)；1.89-1.79(m,2 H)；1.75-1.67(m,2 H),1.58-1.46(m,4 H).
    步驟2；2-羥基-2,2-二苯基乙酸(1-(4-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基酯
    於2-羥基-2,2-二苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯(0.4克，1.23毫莫耳)及4-((5-(1,3-二-2-基)戊基)氧基)苄醛(0.38克，1.44毫莫耳)於DCM(5毫升)之經攪拌之溶液內添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.388克，1.83毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉。有機相經脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以1%至10%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標題化合物呈無色油(0.50克，26%)。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 7.43-7.37(m,5 H)；7.35-7.29(m,5 H)；7.23-7.08(m,2 H)；6.92-6.78(m,2 H)；4.86(t,J=4.8 Hz,1 H)；4.25(s,1 H)；4.13-3.79(m,10 H)；3.44-3.30(m,2 H)；2.80(d,J=11.3 Hz,2 H)；1.92-1.65(m,7 H)；1.57-1.42(m,4 H)；1.28-1.11(m,2 H).
    化合物32至37係以化合物31之相同方式製備，但適當溴化物(2-(5-溴戊基)-1,3-二及2-(4-溴丁基)-1,3-二)用於步驟1及適當胺用於步驟2(2-羥基-2,2-二苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯或2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯)。
    下表中，報告化合物1至37之分析特性。
    有關於CDOD3之NMR資料，全部交換質子皆為不可見。

    HPLC資料
    方法：A IS 10cm_ESCI_Formic_MeCN
    B IS 15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_CH3CN
    說明
    *NMR
    s=單峰
    d=雙峰
    t=三峰
    q=四峰
    dd=雙峰之雙峰
    m=多峰
    br=寬 生物學特徵化 [實施例38]
    M3受體放射性配體結合檢定分析
    得自Perkin Elmer之人類M3受體膜(15微克/孔)與0.52 nM東莨菪鹼甲基氯化物[N-甲基-3H]含或不含測試化合物，或飽和濃度阿托品(Atropine)(5 μM)共同培養用於非特異性結合之測定。檢定分析係於96孔聚丙烯孔板以250微升體積進行。使用之檢定分析緩衝液為50 mM Tris-HCl，154 mM NaCl(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密封及於軌道振搖器(慢速度)上於室溫培養2小時。膜使用過濾歧管於使用0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理之96孔優尼菲特(unifilter)GF/C過濾板上收穫，以200微升檢定分析緩衝液洗四次。添加50微升麥可辛特(microscint)-0前孔板經乾燥，密封然後於Trilux Microbeta閃爍計數器上讀取。IC50值係使用非線性曲線匹配程式從競爭曲線測定。Ki值係藉Cheng and Prusoff方程式從IC50值求出。
    測試化合物之Ki值係小於10 nM。 [實施例39]
    β2腎上腺素受體放射性配體結合檢定分析
    得自Perkin Elmer之人類β2腎上腺受體膜(7.5微克/孔)與0.3 nM 125-I Cyanopindolol含或不含測試化合物，或飽和濃度s-propranolol(2 μM)共同培養用於測定非特異性結合。檢定分析係於96孔聚丙烯孔板以200微升體積進行。使用之檢定分析緩衝液為25 mM HEPES、0.5% BSA(w/v)、1 mM EDTA、0.02%抗壞血酸(v/v)，(pH 7.4)。DMSO之終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔板經密封及於軌道振搖器(慢速度)上於室溫培養1小時。該等膜係使用過濾歧管膜收穫在使用0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理的96孔優尼菲特GF/C過濾板上，以200微升含10 mM HEPES及500 mM NaCl之洗滌緩衝液洗滌六次。添加50微升麥可辛特-0之前孔板經乾燥，密封然後於Trilux Microbeta閃爍計數器內讀取。IC50值係使用非線性曲線匹配程式從競爭曲線測定。Ki值係藉Cheng and Prusoff方程式由IC50值求出。
    測試化合物之Ki值係小於10 Nm。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種通式(I)化合物， 其中Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團； Z為H或OH；Y為-(CH2)n-，其中n為1至12間之整數或為式Y1之二價基團， 其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基所組成之組群；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基、及雜伸芳基所組成之組群，或為式B1之基團； C為不存在或係選自於由-O-、-OCO-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、及-N(R4)-所組成之組群或為如下基團C1-C10中之一者， 其中R4為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、及(C3-C8)雜環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；D係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C2-C12)伸烯基、及(C2-C6)伸炔基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個(C1-C6)烷基取代；R為-H或(C1-C4)烷基；X為-O-或-S-；R1為H或係選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個(C1-C4)烷氧基取代；R2係為選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群，選擇性地係經以一或多個鹵原子或(C1-C4)烷氧基取代；R3為H或係選自於由-OH、羥基(C1-C6)烷基、-N(R5R6)及-N(R5)CO(R6)所組成之組群；R5及R6係獨立地為H或(C1-C6)烷基；及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
    [2] 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1為H或係選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、及芳基(C1-C6)烷基所組成之組群；R2係為選自於由(C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、及(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基所組成之組群；R3為H或係選自於由-OH、羥基(C1-C6)烷基、-N(R5R6)及-N(R5)CO(R6)所組成之組群；X為-O-或-S-；R為-H或(C1-C4)烷基；Y、Z及Q係如申請專利範圍第1項之定義。
    [3] 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R1為H或係選自於由環丁基、環戊基、苯基、苄基、環庚基、噻吩基、及環己基所組成之組群；R2係為選自於由苯基、噻吩基、環己基、三苯基甲基、氯苯基、甲氧基苯基、及氟苯基所組成之組群；R3為H或係選自於由-OH、-NH2、-CH2OH、-NHCOCH3所組成之組群；X為-O-；R為H或-CH3。
    [4] 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1、R2、R3、X及R係如申請專利範圍第1項之定義；Y為-(CH2)n-，其中n為1至12間之整數或為式Y1之基團 其中A1及A2各自獨立地為不存在或係選自於由(C1-C6)伸烷基、(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基所組成之組群；B為不存在或係選自於由(C3-C8)伸環烷基、及(C3-C8)雜伸環烷基、伸芳基、及雜伸芳基所組成之組群，或為式B1之基團； C為不存在或係選自於由-O-、-OCO-、-C(O)O-、-S-、及-N(R4)-所組成之組群或為如下基團C1-C10中之一者 其中R4為H或係選自於由(C1-C8)烷基、(C3-C8)環烷基、及(C3-C8)雜環烷基、芳基、及雜芳基所組成之組群；D係選自於由(C1-C12)伸烷基、(C2-C12)伸烯基、及(C2-C6)伸炔基所組成之組群；Z為-H或-OH；及Q為式Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q6之基團
    [5] 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，Y為-(CH2)n，Z為OH，及Q為式Q1之基團 如通式(IA)所示
    [6] 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，n為4、5、6、7或8。
    [7] 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Y為式Y1之二價基團 其中A1為(C3-C8)伸環烷基，B及C為不存在，D為(C1-C12)伸烷基，Z為OH，及Q為式Q1之基團 如通式(IB)所示，其中(C3-C8)伸環烷基係以「cy」表示
    [8] 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，A1為哌啶基及D為伸己基。
    [9] 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Y為-(CH2)n，Z為H，及Q為式Q3之基團 如通式(IC)所示
    [10] 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，n為8。
    [11] 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至10項中任一項定義之式(I)化合物，及一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
    [12] 一種申請專利範圍第1至10項中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製造預防及/或治療支氣管阻塞疾病或發炎性疾病之藥物，該等疾病較佳為氣喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
    [13] 一種申請專利範圍第1至10項中任一項定義之式(I)化合物及選自於由下列所組成之組群中之一或多個活性成分的組合物：皮質類固醇、P38 MAP激酶抑制劑、IKK2抑制劑、HNE抑制劑、PDE4抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、及黏液調節劑。
    [14] 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係藉由吸入投藥，諸如吸入型散劑、含推進劑之定量噴霧劑、或不含推進劑之吸入型配方。
    [15] 一種包含申請專利範圍第14項之醫藥組成物之裝置，該裝置可為單劑或多劑乾燥粉末吸入器、定量劑量吸入器、及軟霧噴霧器。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI545121B|2016-08-11|具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體致效劑活性之化合物
    JP6080051B2|2017-02-15|ムスカリン受容体拮抗薬及びβ２アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物
    TW200940526A|2009-10-01|Pyridyl non-aromatic nitrogenated heterocyclic-1-carboxylate ester derivative
    TW200932725A|2009-08-01|Novel compounds 010
    US10016410B2|2018-07-10|Tetrahydroisoquinolin-1-one derivative or salt thereof
    TW200808763A|2008-02-16|Novel compounds I
    TW201434817A|2014-09-16|新穎化合物
    TWI703138B|2020-09-01|具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
    CN101679275B|2013-07-31|异喹诺酮衍生物及其药学上的应用
    US9828339B2|2017-11-28|Biphenyl derivatives and methods for preparing same
    EP3333165B1|2019-09-18|Piperazine derivative
    WO2011162274A1|2011-12-29|イソキノリン誘導体
    US8012980B2|2011-09-06|Isoquinolinone derivatives
    TW317565B|1997-10-11|
    NZ618727B2|2016-05-03|Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
    TW201206888A|2012-02-16|Bi-functional quinoline analogs
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    KR20140028055A|2014-03-07|
    AR086896A1|2014-01-29|
    BR112013030302A2|2017-06-27|
    WO2012168349A1|2012-12-13|
    BR112013030302B1|2021-08-24|
    CN103547575B|2016-08-17|
    CA2838777A1|2012-12-13|
    KR101906630B1|2018-10-10|
    CA2838777C|2019-04-30|
    KR20180085068A|2018-07-25|
    EP2718281A1|2014-04-16|
    CN103547575A|2014-01-29|
    US20130034504A1|2013-02-07|
    RU2606121C2|2017-01-10|
    RU2013154590A|2015-06-20|
    US9012644B2|2015-04-21|
    EP2718281B1|2015-09-09|
    TWI545121B|2016-08-11|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    DE19921693A1|1999-05-12|2000-11-16|Boehringer Ingelheim Pharma|Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika|
    US6417367B1|2000-08-11|2002-07-09|Pfizer Inc.|Methods of making quinoline amides|
    TW200303304A|2002-02-18|2003-09-01|Astrazeneca Ab|Chemical compounds|
    PE20040950A1|2003-02-14|2005-01-01|Theravance Inc|DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS|
    AT450511T|2003-05-08|2009-12-15|Theravance Inc|Kristalline formen eines arylanilin-beta-2- adrenergenrezeptor-agonists|
    DE602004021921D1|2003-05-28|2009-08-20|Theravance Inc|Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten|
    ES2329586T3|2003-11-21|2009-11-27|Theravance, Inc.|Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.|
    ES2257152B1|2004-05-31|2007-07-01|Laboratorios Almirall S.A.|Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.|
    JP2008510014A|2004-08-16|2008-04-03|セラヴァンス，インコーポレーテッド|β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物|
    US7569586B2|2004-08-16|2009-08-04|Theravance, Inc.|Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity|
    US8236959B2|2007-02-28|2012-08-07|Cipla Limited|Process for preparing isomers of carmoterol|
    EP2080523A1|2008-01-15|2009-07-22|CHIESI FARMACEUTICI S.p.A.|Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist|
    BRPI1014877B8|2009-04-23|2021-05-25|Theravance Respiratory Co Llc|compostos diamida tendo antagonista do receptor muscarínico e atividade agonista do receptor ß2 adrenérgico, composição farmacêutica e seu uso|
    WO2011048409A1|2009-10-20|2011-04-28|Astrazeneca Ab|Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity|
    SG195375A1|2011-06-10|2013-12-30|Chiesi Farma Spa|Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity|ITRM20110083U1|2010-05-13|2011-11-14|De La Cruz Jose Antonio Freire|Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani|
    EP2386555A1|2010-05-13|2011-11-16|Almirall, S.A.|New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities|
    EP2592078A1|2011-11-11|2013-05-15|Almirall, S.A.|New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities|
    EP3345904B1|2012-12-06|2020-07-29|Chiesi Farmaceutici S.p.A.|Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity|
    RU2661877C2|2012-12-06|2018-07-20|КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.|Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов|
    AU2013360866A1|2012-12-18|2015-07-02|Almirall, S.A.|New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activity|
    TWI643853B|2013-02-27|2018-12-11|阿爾米雷爾有限公司|同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2-酮衍生物之鹽類|
    TWI641373B|2013-07-25|2018-11-21|阿爾米雷爾有限公司|具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽|
    TW201517906A|2013-07-25|2015-05-16|Almirall Sa|含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合|
    TW201617343A|2014-09-26|2016-05-16|阿爾米雷爾有限公司|具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物|
    TWI703138B|2015-02-12|2020-09-01|義大利商吉斯藥品公司|具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物|
    AR104828A1|2015-06-01|2017-08-16|Chiesi Farm Spa|COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO|
    US20190185461A1|2015-07-21|2019-06-20|Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd.|Benzocyclic derivative having b2-receptor agonist activity and m3-receptor antagonist activity and medical use thereof|
    EP3383867B1|2015-12-03|2021-04-14|Chiesi Farmaceutici S.p.A.|Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity|
    EP3484879B1|2016-07-13|2020-12-30|Chiesi Farmaceutici S.p.A.|Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity|
    AR110782A1|2017-01-30|2019-05-02|Chiesi Farm Spa|Derivados de tirosinamida como inhibidores de rho-quinasa|
    TW201835041A|2017-02-17|2018-10-01|印度商托仁特生技有限公司|具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11169535||2011-06-10||
    [返回顶部]